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• 作者：twelve 发布时间：2010-06-17 11:53:04

  和谐~

• 作者：噜啦噜啦嘞 发布时间：2023-12-28 09:02:59

  本丛书第二本已读，第一本是劳拉.布朗的《女性主义疗法》。

  本书更像一个桥梁，读完全书，准备读读福柯《规训与惩罚》《疯癫与文明》。

  被建构-解构-建构-再建构……

• 作者：换个名字 发布时间：2011-04-26 14:36:28

  《文史知识》主编的经验之谈，很适合从事期刊编辑工作的新手来读，颇为受益，对于目前做的电子杂志编辑工作很有启发。

• 作者：chengzhang 发布时间：2011-10-17 20:11:43

  图文并茂

• 作者：碧血丹心 发布时间：2017-08-26 22:13:09

  隅人·刘建生

• 作者：稀释象牙白 发布时间：2023-07-15 10:15:48

  已通过闲鱼卖出去。

• 私人读书笔记

  作者：了 发布时间：2017-12-05 19:14:04

  01 基因的秘密

  达尔文的麻烦：遗传突变的野生小麦。古希腊哲学家，遗传本质 – 叫“泛生子” pangene的微小颗粒，在先辈体内无处不在，记录先辈各种性状，在交配过程中进入后代体内。19世纪中期，达尔文进化论，生物个体所有器官细胞都有自己专属的泛生子，突变，差异，最适生存。与泛生子理论矛盾，稀释。

  种豌豆的神父：农民的努力：安康羊，瘦乖猪。孟德尔，抛开假说，显隐性，第二代杂交，遗传信息在一代代的传递过程中不存在像液体一样的融合和稀释，而是以某种坚硬的“颗粒”形态存在。每一次生物交配，都意味着遗传信息“颗粒”的重新分离和组合。遗传信息的组合方式可以五花八门，但遗传信息本身却始终顽强存在着，并且随时准备在允许的场合影响生物体的性状。

  围猎遗传因子：遗传因子，基因，分离组合类似化学反应，原子连接方式改变但数目不变。颗粒状的基因，是什么？怎么提取？1920s，埃弗里实验：表面光滑/粗糙的肺炎链球菌，多糖外壳的免疫反应，粗糙+灭活光滑，在光滑型中提取是粗糙型转化的基因。提取过程：煮沸溶水去脂肪，三氯甲烷去蛋白质，乙醇沉淀DNA。DNA酶会破坏转化能力。所以具有转化能力的遗传物质是DNA。反对者质疑提取的DNA携带了微量的蛋白质。1880s，发现染色体的减数分裂，基因位于染色体上，染色体有DNA和蛋白质组成。赫尔希-蔡斯实验：利用世代间的传递证明，放射性同位素标记噬菌体蛋白质（硫35）和DNA（磷32），检测后代体内放射性磷显著超过硫。

  双螺旋：遗传因子是怎样记录遗传性状的信息的？A-T/G-C长链，1953，DNA双螺旋，现代生物学的开端，碱基组合编码42，43，44…X射线衍射图，手工搭建模型，A-T/C-G配对，两条长链携带等同信息，半保留复制。1958年没塞尔森-斯塔尔实验，证实双螺旋所揭示的DNA半保留复制过程猜想，同位素标记，氮15同位素的重量差异。遗传因子解密过程：孟德尔豌豆杂交实验提示了遗传因子颗粒，埃弗里肺炎链球菌实验和赫尔希-蔡斯噬菌体实验证明了DNA 就是遗传物质，DNA双螺旋半保留复制猜想，梅塞尔森-斯塔尔大肠杆菌实验证实猜想。

  中心法则：遗传信息是以什么形式写进DNA的？DNA是怎样决定生物性状的？DNA -> RNA -> 蛋白质。4种碱基，20种氨基酸，千万蛋白质，生命体性状。加莫夫：42=16，43=64，44=256，多样节约的编码方式。解密密码子实验，1961尼仑伯格实验证明DNA序列对应氨基酸序列，UUU UUU UUU -> Phe Phe Phe。霍拉纳证明3碱基序列对应一个氨基酸UAC UAC UAC -> Tyr Tyr Tyr, ACU ACU ACU -> Thr Thr Thr, CUA CUA CUA -> Leu Leu Leu。DNA中90%碱基序列不制造蛋白质，某些参与蛋白质合成的调节，在合适的时间地点产生适量蛋白质。30亿个碱基对的DNA长链，简单线性排列，精确世代传递，1/109错误，生物多样性熬过自然选择。

  遗传的秘密：DNA是遗传信息的载体；遗传信息的最小单位—基因，以碱基序列的形式存在于细长的DNA分子上；DNA分子通过一轮轮的半保留复制，将遗传信息忠实地传递给了每一个后代；基因通过3碱基对应一个氨基酸的形式，决定了氨基酸的装配序列和蛋白质的生产；蛋白质催化了生物体内各种各样的化学反应，从而让生物体呈现出丰富多样的性状。

  02 给基因动手术">

  02 给基因动手术

  让人生病的基因：所有疾病都和体内遗传物质有联系。遗传病：人类基因组上某些基因出现了DNA的遗传改变，从而使生理活动出现异常。单基因遗传病: 镰刀型红细胞贫血症，隐性，一个突变可抵抗疟疾；白化病；需要明确单一基因序列变异和特定临床症状之间的逻辑联系。有害遗传变异并未在进化中淘汰掉，杂种优势，囊肿性纤维化，隐性，携带一个编译可以抵抗霍乱/痢疾/肺结核。多基因：兔唇/亚洲人近视。双生子研究，排斥环境因素。1%白人天生免疫艾滋病，CCR5蛋白突变，无法被HIV识别，柏林病人。

  基因入药：ADA-SCID免疫缺陷病，ADA基因突变，完全丧失免疫机能，治疗思路：缺啥补啥，在人体内放一个正确的ADA基因；注射ADA体外产生的蛋白。人工制造蛋白质效率太低，重组DNA技术，将所需蛋白质的DNA序列导入微生物，在中心法则的指导下让微生物合成蛋白质。问题：蛋白质有生命周期，需要定期注射蛋白。基因治疗一劳永逸。1990，德希尔，提取白细胞，导入正常ADA，把改造后的白细胞输入病人体内，成功。1992，治疗家族性高胆固醇血症，成功。~2000，500个基因治疗全部失败。白细胞寿命只有数月，德希尔需定期进行基因治疗，并注射蛋白，并非一劳永逸。安德森利用病毒将DNA送入白细胞内，再将编辑过的细胞送入人体。

  成也病毒，败也病毒：病毒是天生基因运输能手，极小尺寸几个基因，极简最优设计，遗传物质信息储存高效，HIV有9个基因2条单链RNA分子。病毒无法在无机环境中生存，进入生物体内后，借助宿主细胞基因开启生命活动。HIV宿主细胞是某类人体免疫细胞，HIV脂质外层蛋白能和人体免疫细胞表面的蛋白CCR5结合，外膜相融，RNA进入人体细胞，生产一条碱基序列与RNA互补的DNA（逆转录），插入人体DNA长链，细胞复制时也复制HIV遗传物质，合成病毒所需蛋白，组装后的新一代病毒离开细胞。治疗艾滋病药物：抑制逆转录。选定莫罗尼小鼠白血病病毒，单链RNA逆转录病毒，删掉编码外壳蛋白的基因，病毒可以定位进入人体细胞，后代不能制造出外壳，无法组装新一代病毒，防止病毒繁衍。

  绝望后的希望：基辛格，a biotech death (1999)，OTCD，单基因遗传病，无法代谢利用蛋白质。先注射空病毒(无救命基因）试验安全性，当晚内脏衰竭死亡。病毒进入人体，免疫系统会迅速识别，释放出大量细胞因子，进入病毒侵染组织，增强血管通透性/提高组织温度/引导免疫细胞进入围攻病毒。迅速聚集的细胞因子和免疫细胞需要被分流降温，否则会杀伤人体本身细胞/组织。许多感染性疾病致命是因为人体免疫系统对病毒的剧烈反应。H5N1禽流感在肺部引发爆炸式免疫反应，造成肺功能衰竭。尽管可以挑选修改病毒载体降低免疫反应，患者个体差异和免疫系统复杂性使其难以避免。2003，5/20名接受基因治疗的儿童换上白血病。与安德森同样方法治疗L2RG引起的免疫缺陷病SCID-X1，改进：白细胞->造血干细胞，理论上一劳永逸，导致白血病。外源基因插入人体DNA的位置? 莫罗尼小鼠白血病病毒插入Bmi-1基因引发小鼠白血病，人体中插入LMO2基因，骨髓干细胞的癌化持续产生变异白细胞，引发白血病。Glybera（药品），脂蛋白脂肪酶缺乏症（单基因遗传病），利用AAV病毒将脂蛋白脂肪酶基因LPL放回患者肌肉细胞内。

  03 黄金手指">

  03 黄金手指

  “缺啥补啥“遇到的新问题：“缺啥补啥”障碍：人体免疫反应的异常激活，逆转录病毒对人类基因组的插入和破坏，（我们对复杂疾病遗传因素的理解）；因基因变异获得不该有的新功能/增强旧功能，亨廷顿舞蹈症HTT， CAG重复序列出错超过阈值，HTT功能改变，形成巨大蛋白聚合体干扰神经细胞，大脑纹状体失去功能。“缺啥补啥”->“基因编辑”: 精确修复变异基因，把重复的CAG删掉，把HBA上的T换成A。化学键剪刀把问题碱基剪掉；机器手扔掉问题碱基抓来正确碱基；针线把新碱基与前后碱基相连。大自然工具：病毒/绿色荧光蛋白/抗体/农杆菌，“黄金手指”锌指蛋白Zinc Finger: 人类基因组GPS。每个细胞储存相同基因组但合成不同蛋白质。转录因子，基因组活地图/开关，不同细胞中能定位/结合特定DNA序列，控制基因在不同时间/地点/环境条件下生产RNA/蛋白质的速度，控制胰岛素基因开关的转录因子蛋白只存在与胰岛β细胞中。转录因子和基因不是一对一的关系，天然转录因子精度不够，对ZF拆解重组可以获得全新基因定位能力。

  里德先生的烦恼： RNA聚合酶I, II, III，以DNA为模板转录出RNA的蛋白质，中心法则=转录DNA->RNA+翻译RNA->Protein。干净的DNA无法产生RNA，发现转录因子（找龙珠），RNA生产线：图纸DNA，装配工RNA聚合酶， 助手转录因子，原材料碱基。转录因子TFIIIA，生产5S RNA，识别结合5S RNA基因开启转录。TFIIIA如何识别特定基因？TFIIIA含有DNA识别模块，包含30个氨基酸+几个游离的锌离子类似手指的立体结构，每根手指结合识别出一种特定的DNA3碱基序列，9个串联但彼此独立的手指对应识别27个碱基DNA序列，27个碱基序列足够表示一个特定位置。

  基因组手术三件套：找到43=64种锌手指对应特定3碱基序列，排列组合锌手指任意定位DNA序列，7锌手指可定位HBS。任意一个3碱基存在多个锌手指与之对应。问题：锌手指比3碱基略大覆盖到前后相邻碱基，相邻锌手指之间并非完全独立，需要考虑三根锌手指之间的关系。GGT/AAG/ATC，独立筛选出GGT-AAG(A)锌手指和AAG(B)-ATC锌手指，找出同时类似A/B的AAG(C)。筛选组装锌手指的技术壁垒: 哪些手指组合值得留意？怎么计算手指之间的相似性？基因组剪刀，限制性内切酶，切割双链DNA，只结合特定碱基序列，GPS+剪刀，Fokl两部分截然分开，把锌手指和Fokl剪刀模块串联，锌手指核酸酶。基因组针线，DNA修复机制，保证基因组DNA完整性，错误率10-9。DNA双链断裂修复：找到断点直接粘上，易出错，丢掉/增加几个碱基，用于破坏点正常基因如CCR5阻止HIV入侵；先找附近序列相似DNA，以它为模板修复，必须找得到才行，细胞分裂过程中，用于修复错误基因HBS。三件套：GPS（锌手指蛋白组合）+剪刀（FokI蛋白的剪刀模块）+针线（天然存在两套DNA断点修复机制）。

  20年代的独角戏：锌手指核酸酶，技术秘密，专利保护，专利发明人以公开自己的新发明为代价换取国家层面对金饭碗的保护。药物专利20年保护期，市场独占权。1995圣加蒙公司，20年整合了关于锌手指核酸酶从设计/优化到临床应用的整套技术体系，并成功利用专利壁垒将所有人拒之门外。

  04 编程时代

  开源破牢笼：新型锌手指核酸酶组装平台，OPEN：9个碱基拆分成3+3+3作为鱼饵在锌手指蛋白库钓许多蛋白备用，953个组合，检测他们结合DNA序列的能力，找出相邻锌手指完美配合的组合，逻辑简单操作繁琐。CoDa：基于计算机预测的锌手指组装平台，先做了大量锌手指组合的筛选和测试，将不同锌手指之间的配合情况放进数据库，开发出一套算法用于从数据库中找出配合可能性较大的锌手指组合。

  “神话”蛋白：在其他生物上寻找完全可编程的基因组GPS，野油菜黄单胞菌，注射AvrBs3蛋白到植物细胞内，伪装成植物的转录因子启动蛋白质合成，满足生存和繁衍需要。AvrBs3，神话手指34个氨基酸序列模块与碱基一对一，TALE神话蛋白完全可编程，神话核酸酶TALEN。开启基因编程时代。

  颠覆和被颠覆：HBS，21个碱基定位7个锌手指7*30个氨基酸，用病毒把编码锌手指的DNA送进细胞让人体细胞制造黄金手指，7*30*3=630个碱基，锌手指效率1：30，神话蛋白效率1：102，远低于锌手指。低效率：超长神话DNA，病毒运载DNA能力有限；克隆出神话DNA困难。CRISPR，细菌DNA多次重复序列，88段连接重复序列的DNA在细菌/病毒中出现多次，细菌在基因里收藏噬菌体病毒的片段，类似人体免疫系统，病毒疫苗，自我进化，在CRISPR中记录新噬菌体。

  超轻量级选手：CRISPR序列被转录成向导RNA， cas蛋白携带来自CRISPR的向导RNA巡逻，一旦捕获到一段DNA能与向导RNA契合，就激活cas蛋白切割DNA消灭入侵者，识别效率1:1，避免了DNA和氨基酸之间的转换，依赖RNA而非氨基酸识别，细菌免疫系统：cas蛋白+CRISPR。化脓链球菌：一种cas蛋白cas9+两段RNA，CRISPR/cas9。人工设计向导RNA可以让cas9切割任意一段DNA。

  看不见硝烟的战场：低门槛高效率低成本短周期，利用CRISPR系统实现对特定基因的破坏/修复/关闭/启动；对cas9蛋白和向导RNA的优化提高效率/降低差错率；多线程的CRISPR/cas9；利用CRISPR/cas9尝试治疗疾病；研究基础生物学问题。2016，川大华西医院治疗肺癌。资本涌入/知识产权/商业利益的战争，CRISPR/cas9专利权。

  05 未来，和未来的未来">

  05 未来，和未来的未来

  意想不到的突破：CRISPR/cas9脱靶效应：系统可能会错误切割非目标基因序列，CRISPR/cas9对错误容忍度高，向导RNA和DNA并不完美配对；cas9体积庞大1000氨基酸，病毒难以运输；制造缺陷基因容易/修复缺陷基因难。平息转基因食品的争议，破坏原有基因，不引入外源基因/蛋白，用TALEN抑制土豆淀粉分解为致癌物质/用TALEN破坏与小麦白粉病相关3个基因/破坏蘑菇褐变基因/中韩瘦肉猪。

  基因编辑进化论：用CRISPR/cas9治疗肺癌，改造淋巴细胞，使其捕捉/消灭肿瘤细胞。淋巴细胞门槛低，容易获取/识别，来自人体-体外处理-体内治疗，基因编辑在体外进行，安全性/容易保证成功率。来自人体-体内处理--体内治疗，绝大多数器官/组织，病毒难以进入。“来自人体”以为个性化治疗方案，去个性化，避免异体排斥，去除细胞表面识别标志，大批量生产。

  未来的未来：“体内预防”，修改CCR5预防艾滋，CRISPR防火墙。改善，编辑生殖细胞，破坏生物多样性。

  未雨绸缪：伦理还是监管：科学研究的底线，不伤害其他人类个体。伦理观的多元化/动态性。限制关键技术细节的扩散，最总/控制关键实验设备/原料的刘翔，加强技术人员的训练，规范工作准则。

  Q&A：">

  Q&A：

  1.关于中心法则，为什么4³跟20个氨基酸正好对应？ 三碱基组合和氨基酸并不是一对一的关系，而是多对一，并且包括了控制转译过程起始的碱基组合。

  

• 译者也太?了

  作者：老陕小伙 发布时间：2021-07-06 13:33:57

  values of growth rate叫增长率的价值？

  3 percent at an annual rate叫匹配3%的年利率水平？

  一本01年的书，19年出版，可长点心吧，投资界很多书作者认真写了，好歹找点有专业背景的认真翻译一下不好吗

  这么做对得起原作者吗？

  整体而言这本书是一本针对宏观投资者的书，单纯自下而上看个股的用处不大